Nature 复刻版专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

利尿病教育领域关键因素进展大奖回顾为我们展现了在大体上上的 2018 年里所取得的关键因素进展，在这些文章里，该教育领域的主要专家学者刻画了他们拣选的本大奖 3-5 项关键因素进展，概述了它们的临床不良影响，以及对理论上和愿景研究者的不良影响。

该大奖回顾该软件发表于利尿教育领域权威科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（不良影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略利尿病教育领域第一线进展的精彩内容。

1-高血压的持续性和外科手术

2018 年，高血压发作的外科手术取得了重大进展，出现了一种在此之后由护士主导的增加小鼠嘌呤的行政方法，并有证据断定别嘌呤醇似乎比非布司他具较好的心甲状腺可靠度。

关键因素进展：

以护士为主导的卫生可以加强高血压病征的治果，而且具开发成本效益 1

非布司他在高血压和心甲状腺病征里应审慎用到 2

IL-1β酶消除剂康纳单促可以持续性高血压发作而不改变小鼠嘌呤高水平 3

高血压的行政建议

代号

推荐意见

1

保健人员只需透过保健就其资讯，做好病征教育工作

保健人员用到利尿病学会小鼠嘌呤建议进行合格外科手术，进而透过直接的高血压行政

解决病征对癌症的看法，并向他们透过有关高血压的性质、情况、联系、后果和外科手术拟议的资讯

2

评估高血压的严重总体和败血症

高血压的严重总体可以通过高血压白玉的实际上或检查和上的风化来评估

对高血压、糖尿病、慢性甲状腺癌症、心甲状腺、肥胖等共病应进行化疗和前提外科手术

3

原作小鼠嘌呤浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

高血压白玉高血压、风化性高血压病征 5 mg/dl

4

开始降嘌呤外科手术

根据实际上的败血症选项增加嘌呤外科手术和起始外科手术的剂量

用到别嘌呤醇作为一线外科手术

非布司他外科手术同时实际上心甲状腺的病征只需要审慎

确保病征对似乎在开始增加嘌呤外科手术期间十分困难发生的高血压发作有持续性措施，有持续性高血压发作的先发制人

5

追踪小鼠嘌呤和滴定嘌呤外科手术以即便如此

每月追踪小鼠嘌呤，直到即便如此

十分困难的随访病征似乎适度坚定外科手术

确保降嘌呤外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体糖类是 RA 潜在的凋亡外科手术唯一可

长期以来线粒体糖类长期以来是生一物学的第一线，但在大体上上的十年里，我们逐渐察觉到线粒体生一物光子学在通气线粒体因子系统各个方面的重要性。2018 年的的系统研究者已经重申线粒体糖类是类利尿皮肤病的潜在外科手术靶点。

如何通过新陈糖类来抑制瘙痒的呢？一个大我们来看类利尿皮肤病 (RA) 里线粒体糖类通气基质和线粒体因子的瘙痒过程，如下图简述。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节成肝线粒体样滑腹腔线粒体的侵袭性。通过焦磷酸酶 GPR91 吸收的焦磷酸抑止内皮细胞线粒体的甲状腺降解，通过低氧抑止位点 1α(HIF1α) 通气甲状腺内皮细胞生长位点 (VEGF) 降解。单核线粒体因子里灭活新陈代谢生一物衍生物嘌呤 3β(GSK3β) 导致脱羧和锌细胞内缩减，活性氧降解缩减，线粒体质去极化缩减，线粒体质就其腹腔的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素进展：

成肝线粒体样滑腹腔线粒体超脱羧，重申大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭表型；抑制 HK2 是一种在此之后外科手术策略 1

通过焦磷酸酶 GPR91 摄取的焦磷酸抑止内皮细胞线粒体的甲状腺降解表型，通过低氧抑止位点 1α抑制甲状腺内皮细胞生长位点分泌，导致迁移、侵袭和甲状腺萌发缩减 2

在类利尿性皮肤病和冠状动脉癌症里，新陈代谢生一物衍生物嘌呤 3β唯一可抑制意味着溶酶体到线粒体质运输钙，线粒体因子的糖类举办活动缩减 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病的系统里微生一物小组的依赖性

系统性狼疮（SLE）是多人体器官自身自体癌症的彰显，它是由寄主防御唯一可的过份活化和对最大体上的永生小都由部分的自体标记引起。在 2018 年，肠胃自体和候选病原体的失调扩张成为 SLE 发病的系统里最第一线的关键因素进展。

关键因素进展：

在狼疮易感大鼠和系统性狼疮 (SLE) 病征亚群里，病原体从小肠移出到肝脏，似乎驱动干扰素就其突变的重申和自身HIV的消除 1

对多肽 Ro60 的原始大肠杆菌共栖同源一物进行自体启动，可使易感个体消除生理自身自体和癌症就其的自身自体 2

与寒冷综合征病征相像，SLE 病征肠胃肠道自然受限；相对之下，这两小组病征的呼吸道肠道小都由有很大差异 3

一个大是似乎引起 SLE 发病的致病生一物的系统图表：在健康人群里，肠胃威慑原貌，由多种一物种小都由的肠胃肠道位处恒定精神状态。发生轻微的系统性狼疮 (SLE) 似乎与肠胃肠道自然受限和肠胃威慑毁损有关，从而导致许多不同的肠道就其的自体失调。大肠杆菌移出到引流黏腹腔和肝脏可导致吡啶烃酶 (AhR) 系统的酪氨酸、I 型干扰素 (IFN) 就其突变的重申缩减以及自身HIV的消除。早期肠胃定植转变成 B 线粒体库，并且适度微生一物群一物种的平衡和对就其自身自体发病内源性的人类自身上皮线粒体的大肠杆菌直向同源一物的依赖性。暴露出于大肠杆菌直系同源一物可以引发自身HIV（例如胺基酸核蛋白 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶消除剂来优化外科手术

Wnt 波形传递唯一可是在此之前用于肩胛骨质疏松症的衍生物糖类制剂的目标。2018 年的研究者揭示了愈来愈多关于内源性控制 Wnt 就其波形传递的资讯，之外天然 Wnt 消除的系统和在此之后衍生物糖类波形渠道，可以用来克服理论上外科手术产生的挑战。

关键因素进展：

内源性 Wnt 酶消除剂在肩胛骨里的大幅提高，这似乎是促硬化蛋白制剂的衍生物糖类依赖性的平台期情况，也似乎是促 Dickkopf 就其蛋白 1 制剂的有限功效的情况 1-2

Wnt1 波形渠道似乎是一种在此之后HDL酶就其蛋白 5 (LRP5) 独立的衍生物糖类唯一可 3

实际上指出管状氯醇-1-衍生一物是偶联位点，现在似乎是促吸收外科手术的靶点 4

针对经典 Wnt 波形传递的制剂产生的挑战有很多：针对HDL酶就其蛋白 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的促硬化剂外科手术的初始剂量虽然是衍生物糖类的，但会引发天然 Wnt 酶消除剂的大幅提高，并在后续相同剂量的外科手术里被放大。随着时间的推移，这种大幅提高消除了外科手术的衍生物糖类依赖性，导致「外科手术平台」。2018 年明确了包含 Wnt 波形转导和管状氯醇-1-衍生一物波形唯一可在内的衍生物（或半衍生物）波形唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 酶消除剂大幅提高的限制尚不清楚。攻克 Wnt 酶消除剂大幅提高的其他方法是抑制多种酶消除剂或应运而生无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 酶消除剂时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）酶消除剂（jakinibs）通过大量线粒体位点凋亡下游波形传递，可直接外科手术自身自体性癌症和利尿性癌症。现在已经制造出在此之后 JAK 酶消除剂，可以软性消除个体 JAK 线粒体唯一可，持有愈来愈窄线粒体位点谱，但这些酶消除剂与现有药一物相对如何？

关键因素进展：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性酶消除剂，在银屑病皮肤病的外科手术里明显，且没有意想不到的可靠度问题 1

吲哚类促炎药单各个方面的强直性脊柱炎病征有别于 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验断言软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的直接性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇